亮点提要 赫基仑赛注射液是中国全自主创新的靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品，拥有全球独特的CD19 scFv（HI19a）结构和国际领先的生产制造工艺，在治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）关键性临床研究中展示出持久的高缓解率和显著降低的CAR-T治疗相关毒性严重性： 1、持久的高缓解率 ：总体缓解率（ORR）达82.1%，中位随访9.3个月时，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。在3个月时仍缓解的患者中，1年时预计有80%患者在持续缓解中。无论是否后续接受造血干细胞移植，均能表现出持续缓解和长期生存获益。 2、显著降低的CAR-T治疗相关毒性严重性：3级及以上细胞因子风暴（CRS）发生率为10.3%；3级及以上免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为7.7%，无非预期靶向CD19 CAR-T治疗导致的不良事件发生。 3、持久的高缓解率和安全性明显优于现有治疗手段， 是治疗成人r/r B-ALL 的重大突破。 北京时间2022年12月12日，在第64届美国血液学会（ASH）年会上，合源生物科技（天津）有限公司（以下简称：合源生物）首次向全球公布赫基仑赛注射液（拟定）（CNCT19细胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel）用于治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）关键性临床研究数据，由中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王迎教授以口头报告的形式进行大会汇报。 Oral Presentation （#0660）： Sustained Remission and Decreased Severity of CAR T-Cell Related Adverse Events: A Pivotal Study Report of CNCT19 (inaticabtagene autoleucel) Treatment in Adult Patients with Relapsed/Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (R/R B-Cell ALL) in China 研究设计 该项研究是一项单臂、开放、多中心的关键性注册临床研究，由中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建祥教授担任主要研究者，在全国10家临床中心开展，主要评估赫基仑赛注射液用于治疗成人r/r B-ALL患者的有效性和安全性。入组患者在清淋（环磷酰胺联合氟达拉滨）预处理后接受赫基仑赛细胞注射液单次输注，目标剂量为0.5×108（±20%）CAR-T阳性细胞。主要研究终点为经独立评审委员会（IRC）评估的赫基仑赛回输后3个月时的总体缓解率（ORR），包括完全缓解（CR）和血细胞不完全恢复的完全缓解（CRi）。次要研究终点包括3个月内总体缓解率（ORR）、微小残留病阴性率(MRD-)、缓解持续时间（DOR）、无复发生存期（RFS）、和总生存期（OS）。 入组患者基线特征 截至2022年9月27日，39例成人r/r B-ALL患者接受了赫基仑赛注射液回输，细胞产品制备成功率100%，入组患者包含多项预后不良特征： 难治患者比例高：32例（82.1%）患者为难治B-ALL患者，29例（74.3%）患者既往接受过≥2线抗B-ALL的标准治疗，7例（17.9%）患者既往接受过造血干细胞移植。 肿瘤负荷高： 24例（61.5%）患者骨髓原始幼稚淋巴细胞比例>50%，13例（33.3%）患者骨髓原始幼稚比例>75%。 携带与ALL预后不良密切相关的异常基因：25例（64.1%）患者携带至少一种与ALL预后不良密切相关的基因异常，包括BCR-ABL融合基因阳性、TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53缺失、MLL重排、IKZF1基因缺失、E2A-PBX1融合基因阳性等。 研究结果 赫基仑赛注射液在治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）关键性临床研究中显示出： 总体缓解率高且达深度缓解： 3个月内的总体缓解率（ORR）高：在39例接受赫基仑赛注射液回输的患者中，有32例患者达到缓解，3个月内的ORR为82.1%（95%CI：66.47, 92.46）。 3个月时的总体缓解率（ORR）高：在39例接受赫基仑赛注射液回输的患者中，经IRC评估有25例患者达到缓解，3个月时的ORR为64.1%（95%CI：47.18, 78.80）。 CR（完全缓解）率高：32例3个月内获得ORR的患者中，26例为CR, CR率达66.7%（26/39）。25例3个月时获得ORR的患者中，20例为CR，CR率达51.3%（20/39）。 MRD阴性率高：3个月时和3个月内达CR或CRi患者中MRD阴性率分别为92.0%和100%。 表1：有效性数据总结
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缓解持久稳定，长期生存获益：
接受赫基仑赛注射液治疗后，达到缓解（CR/CRi）的患者，显示出可获得持久的缓解（DOR），延长的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）。对于回输后3个月时仍处于CR/CRi的患者（N=25），其DOR、RFS和OS显示出进一步延长趋势。后续是否接受移植对于DOR、RFS和OS无明显影响，即患者后续无论是否接受移植，均能表现出持续缓解和长期生存获益。
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缓解持续时间（DOR）：
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中位随访9.3个月（1.6-19.0个月），中位DOR未达到，预计12个月DOR率为66.7%，3个月时达到CR/CRi患者中12个月DOR率达80%；
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至数据截止日，在无后续造血干细胞移植的情况下，最长持续缓解时间已超过18个月，患者仍处于持续缓解中，并且在体内可检测到赫基仑赛细胞长期存续。
图1：DOR泳池图
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无复发生存期（RFS）与总生存期（OS）:
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中位随访8.0个月（1.2-19.0个月），中位RFS和OS均未达到；
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3个月内达到CR/CRi患者中（N=32），预计12个月RFS率和OS率分别达64.4%和72.0%；
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3个月时达到CR/CRi患者中（N=25），预计12个月RFS率和OS率分别为80.0%和85.6%。
图2：RFS KM生存曲线
图3：OS KM生存曲线
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安全性优异，展现出显著降低的CAR-T治疗相关毒性严重性
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在39例受试者中，33例（84.6%）受试者发生细胞因子释放综合征（CRS），大部分为1~2级CRS，仅4例（10.3%）受试者为3级及以上CRS；
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在39例受试者中，4例（10.3%）受试者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），仅3例（7.7%）受试者发生3级及以上ICANS；
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所有≥3级CRS和ICANS均得到缓解，无CRS/ICANS相关死亡事件发生；
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无非预期靶向CD19 CAR-T治疗导致的不良事件发生。
白血病是最常见的血液肿瘤之一，中国白血病发病率约为每年6.21/10万[1]，美国白血病年发病率约为12.9/10万[2]。急性淋巴细胞白血病（ALL）约占所有白血病的15%，其中B淋巴细胞型-ALL（B-ALL）约占ALL的75%。成人B-ALL患者较儿童B-ALL患者整体生存更差。成人B-ALL初治后复发率高，约60%的患者最终会进展到r/r B-ALL。成人r/r B-ALL患者预后极差，严重危及生命，临床缺乏有效治疗手段，生存期仅2-6个月，中国患者近30年生存无显著改善，存在巨大的未被满足的临床需求，急需新的有效治疗延长患者的生存和提高患者生活质量。国内尚未有治疗成人r/r B-ALL的CAR-T产品获批上市。
[1] Cancer incidence and mortality in China, 2016
[2] https://seer.cancer.gov/statfacts/html/leuks.html
王建祥教授
赫基仑赛注射液的主要研究者、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）副所院长、国家血液系统疾病临床医学研究中心主任王建祥教授表示：
“赫基仑赛注射液在治疗成人r/r B-ALL患者的关键性临床研究数据令人振奋，显示出高缓解率、深度缓解且持久稳定、并为患者带来长期生存获益，展现了显著的临床价值，将改写中国成人r/r B-ALL患者治疗现状。我们期待赫基仑赛注射液的早日获批上市，以满足中国乃至全球r/r B-ALL巨大未被满足的临床需求。同时，再次感谢赫基仑赛细胞注射液研发团队、临床研究者团队、尤其是受试患者为之付出的努力！”
吕璐璐博士
合源生物首席执行官CEO吕璐璐博士表示：
“赫基仑赛注射液在已开展的r/r B-ALL 的临床研究中已治疗了超过100例中国患者，这也是迄今最大规模的中国患者人群CD19 CAR-T临床安全性和有效性数据积累。在成人r/r B-ALL关键性临床研究达到主要终点的基础上，我们也已启动了儿童及青少年人群的注册临床研究，以实现赫基仑赛注射液在急性淋巴细胞白血病领域的全面领先布局。同时，我们也在积极推动源自中国的CD19 CAR-T走向全球，赫基仑赛注射液已获得美国FDA治疗急性淋巴细胞白血病的孤儿药资格认定，即将向FDA提交IND申请，期待为中国和全球患者带去更多治疗选择和希望！”
关于合源生物
合源生物创立于2018年6月，是细胞与基因创新技术驱动的新一代生物医药企业，深度合作国家一流院所与临床研究中心，构建以CAR技术平台、iPSCs技术平台以及基因编辑技术平台等为核心的国际化新药研发创新体系，专注于免疫细胞治疗等创新型药物研发和商业化，致力于打造业界领先的细胞治疗药物研发、临床转化与商业化平台。
公司首个核心产品赫基仑赛注射液（拟定）（CNCT19细胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel）是具有自主知识产权的靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品，于2019年11月29日获得国家药品监督管理局两项新药临床试验许可，分别为治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病的临床试验（受理号：CXSL1800106）和治疗复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床试验（受理号：CXSL1800107）。两项临床试验均率先进入注册临床II期阶段，并获得国家药品监督管理局药品审评中心“突破性治疗药物”认定和美国FDA孤儿药资格认定（Orphan Drug Designation, ODD），有望成为首个上市的自主知识产权靶向CD19 CAR-T产品。赫基仑赛注射液的第三个拓展适应症已于2022年8月19日获得国家药品监督管理局药品审评中心的临床试验默示许可，用于治疗儿童及青少年（3-18周岁）r/r B-ALL患者。
公司坚持以满足临床需求为导向，通过严格的细胞治疗产品生产和质量体系，为患者打造安全、高效、可及的免疫细胞治疗产品，持续打造极具扩展性的具有国际竞争力的创新管线，覆盖血液肿瘤、实体肿瘤及自身免疫性疾病等非肿瘤疾病领域。此外，公司具有世界一流研发技术平台，工艺开发平台，质量控制体系以及商业化生产基地。公司拥有多项发明专利，入选国家科技部国家重点研发计划项目即“科技助力经济2020重点专项项目”。
